Psicofarmacologia oggi
Meccanismi d’azione

Fonte: Medscape 2001

La questione dei meccanismi d’azione putativi continua a tormentare la psicofarmacologia. In parole povere, sappiamo che questi farmaci funzionano, ma abbiamo un’idea molto vaga sul come. Tiriamo ad indovinare basandoci sugli effetti neurochimici di questi composti. Abbiamo assai poche prove, ed a volte molti pochi dati, circa il fatto che gli effetti neurochimici che riscontriamo abbiano qualcosa a che fare con l’effetto terapeutico del farmaco.

Recentemente, fui abbastanza fortunato da presenziare ad alcuni meeting professionali in Europa. Gli europei hanno a disposizione alcuni composti psicotropi che, per motivi di brevetto o di mercato, noi probabilmente non saremo mai i grado di usare negli Stati Uniti. Uno di questi si chiama tianeptina, e vi è una quantità di studi nella letteratura che ne dimostra l’efficacia per la cura della depressione, e alcuni dati che mostrano che potrebbe essere particolarmente efficace con i pazienti alcoolisti. Non vi è nulla di particolarmente straordinario nell’efficacia della tianeptina, i dati mostrano che è particolarmente efficace tanto quanto la maggior parte degli antidepressivi. Ciò che è straordinario circa la tianepina è il suo meccanismo d’azione putativo. È un incrementatore selettivo della ricaptazione serotonergica. Avendo l’effetto neurochimico esattamente opposto degli antidepressivi più comunemente usati, ha esattamente lo stesso effetto terapeutico. È interessante che questo farmaco e il suo meccanismo d’azione putativo sono relativamente sconosciuti agli psicofarmacologi americani. Sono forse l’unico a trovare che questo paradosso sia sbalorditivo?

Mentre cerco di escogitare una teoria farmacologica che spiegherebbe l’efficacia sia della tianeptina che degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs), mi trovo a ricordare una vecchia storia degli anni d’oro della radio. Un giorno, l’emittente principale della CBS ebbe un guasto di trasmissione, chiamarono tutti i loro ingegneri per lavorare sul trasmettitore, ma nessuno riuscì a capire cosa c’era che non andava. Per quanto tentassero, non riuscivano a trovare nulla che non andasse nel trasmettitore, ma la CBS rimaneva senza trasmissione. Infine ingaggiarono un esperto esterno che desse un’occhiata al loro trasmettitore.L’esperto si avvicinò al trasmettitore e lo osservò attentamente per qualche minuto. Poi gli girò attorno facendo un ampio cerchio. Infine si fermò, sollevò il piede, e colpì con un calcio il trasmettitore. La CBS era nuovamente in onda. il giorno dopo la CBS ricevette un conto dettagliato dall’esperto. Diceva, “Un calcio, $1. Sapere dove sferrare il calcio, $9999.”

Un modo per comprendere gli effetti dei farmaci psicotropi in generale e dei farmaci serotonergici in particolare è di vederli come calci ben piazzati ai sistemi neurale e neurochimico. È possibile che il semplice  scuotimento del sistema, o con un inibitore serotonergico della ricaptazione o con acceleratore della ricaptazione serotonergica, possa procurare l’effetto terapeutico necessario per curare il disturbo dell’umore.  Uno dei trattamenti più efficaci della psichiatria, la terapia elettroconvulsiva, rimane, per la maggior parte, misterioso cerca il suo effettivo meccanismo d’azione, ma potrebbe essere compreso come provocante uno strattonamento molto più massivo a molti neurotrasmettitori al fine di spingere il sistema a resettarsi in uno status più sano.

Un altro modo per cercare di capire  come sia un incrementatore di ricaptazione che un inibitore di ricaptazione possano avere lo stesso effetto è di guardare alla neurofisiologia. Quando uno guarda ai cicli di retroazione creati dagli autorecettori sulla membrana presinaptica, può vedere come un inibitore o un incrementatore della ricaptazione possano avere lo stesso effetto. Gli inibitori della ricaptazione possono inibire ed inibiscono l’accensione neurale perché l’incrementata quantità di neurotrasmettitore resa disponibile ai recettori sulla membrana della cellula si fissano anche agli autorecettori che, quando attivati, riducono il rilascio di neurorasmettitore dalla cellula presinaptica. Questo in definitiva può avere lo stesso effetto di un incremento di ricaptazione --meno neurotrasmettitore rilasciato. Questo implica che l’obiettivo complessivo degli antidepressivi sul livello neurale è di diminuire l’accensione di quel sistema. Vi sono alcuni dati per questo, particolarmente riguardo la teoria che il corso temporale della guarigione corrisponde non così tanto all’accensione dei neuroni, ma ad una “downregulation” dei recettori sui neuroni, rendendoli apparentemente meno sensibili.  Questa linea di pensiero incappa presto in problemi, comunque. La Mirtrazapina si è dimostrata essere un antidepressivo efficace. Per quanto ne sappiamo, ha poco effetto sulla ricaptazione, ma invece sembra essere primariamente attiva bloccando gli autorecettori e, come tale, incrementando sia il rilascio di neurotrasmettitore che il tono neurale.  Se l’obiettivo complessivo è di diminuire l’eccitamento, la Nirtrazapina non dovrebbe funzionare. 

Se scuotere il sistema procura la migliore spiegazione per farmaci con differenti meccanismi d’azione aventi il medesimo effetto, presto fornisce alcune potenziali spiegazioni su come diversi tipi di farmaci possano funzionare, particolarmente i trattamenti naturali alternativi e erboristici. L’attuale pensiero nella psicofarmacologia occidentale convenzionale coinvolge il vedere i farmaci come mirati a particolari recettori e neurotrasmettitori. Noi concettualizziamo i nostri farmaci essere al meglio quando sono molto specifici nella loro azione. Ci sforziamo per sviluppare farmaci che facciano solo 1 o 2 cose (cioè, bloccare la ricaptazione della serotonina o bloccare i recettori D2 e 5HT2a) e non facciamo null’altro. Presupponiamo che tutti gli altri meccanismi d’azione di un farmaco non saranno benefici e che probabilmente causeranno effetti collaterali. Usiamo la terminologia carica del valore del  “pulito” e “sporco” per descrivere se un farmaco ha meccanismi d’azione multipli, rendendo sporco, o solo pochi specifici, rendendolo pulito.

Le medicazioni erboristiche dall’efficacia comparative spesso hanno meccanismi d’azione molto oscuri. Quando conosciamo i meccanismi d’azione di un preparato erboristico, è in genere chiaro che ve ne sono molti altri aventi luogo che dobbiamo ancora chiarire. Come tali, i trattamenti erboristici quali gruppo sono molto più sporchi dei convenzionali trattamenti farmacologici allopatici. Il “St. John’s wort”, per esempio, che è stato dimostrato essere un efficace antidepressivo, ha svariate azioni neurochimiche blande che potrebbero contribuire al suo effetto antidepressivo, ma nessun meccanismo d’azione chiaro. Pare essere un blando inibitore di della monoamino ossidasi, un blando bloccante della ricaptazione della serotonina, e consiste di altri composti psicotropi ed azioni ancora da descrivere ed essere comprese. Può essere che il “St. John’s wort” funzioni come antidepressivo utilizzando molti meccanismi d’azione e, così facendo, modificando l’equilibrio dei sistemi neurali verso uno status più salutare agendo su di essi in modi multipli e simultanei. Nessuno di questi effetti neurochimici può essere sufficiente ad alleviare la depressione da solo, ma tutti assieme in concerto sono efficaci. In altri termini, le medicine erboristiche scuotono il sistema con meccanismi d’azione multipli, mentre la psicofarmacologia convenzionale tende a focalizzarsi sull’intervento intensivo con 1 o 2 meccanismi.

Questo potrebbe  spiegare perché alcuni farmaci che hanno chiaramente meccanismi d’azione multipli possono essere più efficaci, specie con i pazienti resistenti alla terapia, che non i farmaci più “puliti”. Per esempio, la clozapina rimane il trattamento più efficace per la schizofrenia resistente al trattamento, nonostante i suoi meccanismi d’azione putativi, il bloccaggio dei ricettori 5HT2a e D2, è stato replicato da tutti gli antipsicotici di nuova generazione. Nonostante tutti questi farmaci siano stati progettati per essere più più puliti della clozapina al fine di evitare gli alquanto spiacevoli effetti collaterali, questo può averne causato l’essere in qualche modo meno efficaci. Uno potrebbe speculare che la farmacologia più sporca rende la clozapina un farmaco più efficace. Vi è anche, almeno, una mitologia che gli antidepressivi triciclici possano essere più efficaci degli SSRI per la depressione gravi resistenti alla cura. I triciclici sono molto più sporchi degli SSRI e, per via dei loro molteplici effetti collaterali dovuti a meccanismi d’azione ostensivamente indesiderati, sono stati, per la maggior parte, abbandonati come agenti di prima linea nel trattamento della depressione. Se sono più efficaci con i pazienti resistenti alla terapia, può essere che le qualità che li portano a dare più effetti collaterali contribuiscano anche alla loro efficacia.

Il punto cruciale in qualsiasi discussione sui meccanismi d’azione dei farmaci psicotropi è di mantenere è di mantenere un sano rispetto per la nostra ignoranza. Fondamentalmente, non abbiamo alcuna idea su come funzionano questi farmaci. È nella natura di un discorso scientifico d’alta qualità postulare teorie plausibili e tentare di provarle o smentirle. Quando qualsiasi teoria correntemente accettata cessa di spiegare tutti i dati, deve essere modificata o scartata. La psicofarmacologia ha avuto la sua razione di teorie scartate. Un tempo pensavamo che la schizofrenia fosse esclusivamente una malattia del deficit della serotonina o della norepinefrina. In seguito ci focalizzammo sull’idea che “meno è più” nei meccanismi d’azione dei nostri farmaci. È certamente vero che come abbiamo sviluppato farmaci con meno effetti collaterali, i pazienti sono più portati a prenderli regolarmente e continuarne il consumo, e, perciò, questi nuovi farmaci hanno più efficacia dei vecchi. Dobbiamo quantunque sempre ricordare che finchè no scopriamo cosa sia esattamente la malattia mentale a livello neurochimico e quali farmaci che sembrano migliorarla lo facciano effettivamente, tutti i meccanismi d’azione per qualsiasi farmaco efficace possono avere potenziali benefici.

*Le opinioni espresse in questo articolo sono quelle del dott. Kramer. Esse non riflettono quelle del suo datore di lavoro.

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