Sindrome Neuologica Maligna (SNM) 1959-1980

Una bibliografia cronologica commentata

preparata da John M. Friedberg, MD

5 febbraio 1997

Traduzione a cura di Tristano Ajmone

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Questa catastrofica reazione agli agenti bloccanti la dopamina, specialmente l’Aldolo, più recentemente il  Respiradol, (ma tutti i cosiddetti tranquillanti maggiori sono stati implicati) può condurre alla morte fino al 50% dei casi, specialmente se non riconosciuta immediatamente.

[La somministrazione degli]  agenti causativi  deve essere immediatamente interrotta e mai più ripresa.   

Tre indicatori principali:

• estrema rigidità muscolare −una paziente dovette ricevere un intervento chirurgico ai  tendini di Achille ( recisone delle corde del tallone).

• estrema instabilità autonomica, specialmente ritmo cardiaco rapido (oltre 100), temperature fino a 42°C (punto in cui le proteine cerebrali denaturano come l’albume dell’uovo e non vi è ritorno), sudorazione, pressione sanguigna alta (a volte oltre 200 sistolica), incontinenza. Può aver luogo embolia polmonare.

• cambiamenti  dello stato mentale estremi inclusi irrequietezza, delirio, stupore e coma nonostante il paziente possa essere conscio e “chiuso in sé stesso.” Spesso scambiata per schizofrenia catatonica (un’altra “malattia della mente” immaginaria) e trattata come con il cicchettino che allevia la sbronza,  con ulteriori aggiunte di farmaci antipsicotici ed anche con l’elettroshock (TEC).

I test di laboratorio possono essere utili: il conteggio dei globuli bianchi è elevato  ed un enzima muscolare, il CPK, è in genere anch’esso elevato.

L’elettromiografia può mostrare fascicolazioni ampiamente diffuse (riferim.: Anderson SA, Weinschenk K: Peripheranl neuropathy as a component of the neuroleptic malignant syndrome: Am J Med 1987 Jan: 82 (1): 169-70) e la biopsia muscolare mostra un diffuso incremento in fibre con nuclei interni −vedi frecce sotto.

Adams J, Graham D:
An Introduction to Neuropathology.
Churchill Linvingstone,
NY. 1988. page 273.

Rapporti di casi di SNM e recensioni letterarie erano  facilmente reperibili sia in riviste psichiatriche che neurologiche dal 1956, alcuni anni dopo l’introduzione della prima Fenotiazina, la Clorpromazina (Torazina).

Come mostra questa cronologia, vi fù una raffica di rapporti nel corso della  decade degli anni ’70.

Come affermato in “The Neuroleptic Malignant Syndrome and Related Conditions“: “L’interesse ed un’incrementata consapevolezza per gli stati catatonici febrili associati alla somministrazione di neurolettici erano alquanto evidenti nella metà degli anni ’70. A quell’epoca, la SNM era stata abbastanza ben documentata in Francia, Giappone ed Inghilterra. Svariati autori americani al corrente dei rapporti francesi iniziarono anch’essi ad usare il termine sindrome maligna da neurolettici per descrivere casi simili negli Stati Uniti.” (pag.5)

I francesi furono i primi ad osservare l’ibernazione artificiale prodotta dal gruppo di farmaci  imparentati con gli antistaminici chiamato Fenotiazine  ed i primi ad applicare questa osservazione per il controllo del comportamento umano. Non sorprende che il termine Sindrome Neurologica Maligna è una traduzione del termine francese “syndrome malin des neuroleptiques.”

Nonostante il recente offuscamento (p. es. nel libro soprammenzionato) della SNM e “Catatonia letale di Stauder,” l’epidemia di SNM che seguì l’edipemia di neurolettici negli anni 1860 [sic − ndt: 1960] fù chiaramente un fenomeno nuovo ed allarmante. La SNM condivide un segno-chiave, l’ipertermia, con l’Ipertermia Maligna, una reazione agli anestetici notata per la prima volta negli anni ’20.

1956

1. Ayd, F: Fatal Hyperpyrexia during Chlorpromazine Therapy. Journal of Clinical and Experimental Psychopathology, volume xvii, number 2, June 1956, p 189-192.

Ad un uomo di 41 anni furono somministrate dosi crescenti di Clorpromazina (Torazina, il primo “tranquillante maggiore”) fino a 2.5 gr. al dì. Al ventunesimo giorno la sua temperatura salì a 42°C , ebbe svariati colpi apoplettici e morì.

“La Clorpromazina può causare improvvisi innalzamenti della temperatura accompagnati da sudorazione e sensazioni di abbattimento.”

La sindrome non aveva alcun nome in questo primo caso riportato.

1959

1. Delay J, Pichot P, Lemperiere T, Glissalde B, Peigne F: Le neuroleptique majeur non phenothiazinique et non reserpinique, l’haloperidol, dans le traitement es psychoses. Societe Medico Psychologique: Ann. Med.-psych., 118th anne, Janvier, Seance du 21 Decembre 1959.

Questo è uno studio del nuovo (“non-Fenotiazine”) neurolettico Aloperidolo ( Aldolo). Ne riassume la somministrazione a 63 donne d’età dai 19 ai 73 anni. Questi autori scoprirono che l’Aldolo ha una “notevole efficacia e rapidità.”

Nella sezione “effets neurologiques” commentano:

“La sindrome di immobilità ipertonica fu osservata in quasi tutti i casi anche se in gradazioni diverse. Appariva progressivamente durante la prima settimana, a volte nel giro di due o tre giorni. L’intensità è una funzione del dosaggio e della scuscettibilità dell’individuo.”

L’immobilità può essere osservata dapprima nella faccia come mancanza d’espressione. Nella maggior parte dei casi, una sindrome parkinsoniana moderata è prodotta con tremori, “impatience motrice” (un grazioso giro di parole per acatisia) delle gambe. È da notare che le prime relazioni di ogni impresa medica sono spesso le più oneste. Qui nel 1959, in occasione dell’introduzione dell’Aldolo, il principale imputato nella SNM, gli autori descrivono chiaramente gli effetti sul sistema motorio umano.

“Nei casi in cui la rigidità è intensa, l’effetto è totale, letteralmente pietrificante il paziente.”

“Perciò, in tre dei pazienti, la difficoltà a masticare e inghiottire assieme alla salivazione eccessiva, insonnia totale e deperimento rapido, ci obbligò a interrompere il trattamento. La scomparsa totale di questi segni extrapiramidali fu conseguita tra una e due settimane dopo l’interruzione dell’Aldolo.” (pag. 151)

Gli autori poi commentano cinque casi di “crises excitomtrices” (crisi motorie agitate) osservate cinque volte. Queste ebbero luogo nei primi due giorni del trattamento in pazienti riceventi meno di 10 milligrammi al giorno. Le crisi avevano a che fare con spasmi della faccia, lingua e muscoli della gola con trismus  [ndt: spasmo della mandibola che rende difficile l’apertura della bocca], fuoriuscita della lingua, movimenti di succhiamento o smorfie, spasmi facciali, o unilaterali o bilaterali.

“Crisi di torcicollo spasmodico, movimenti roteanti del corpo, sguardo in alto forzato, erano a volte evidenti oltre a ciò. Nel corso di queste crisi, abbiamo osservato ’perturbazioni neurovegetative intense’ battito cardiaco accelerato, ipersalivazione, lacrimazione, ipersudorazione, a volte anche difficoltà a respirare con compromissioni respiratorie.”

Gli autori sono entusiasti dell’Aldolo che fu provato per la prima volta un anno prima e che a loro parere era una pietra miliare di progresso nella “chemioterapia della psicosi.” Ogni singolo “effetto collaterale” da allora registrato ad nauseum fu osservato in queste sessantadue donne. Le dosi iniziali variavano dai 2 milligrammi giornalieri fino a 25 milligrammi e l’unica conclusione  cauzionaria raccomandata da questi pionieri era che la dose usata doveva essere una “moderata” di 3-7 mg al dì. Le dosi oggi permangono in quella gamma.

2. May, RH: Catatonic Like States Following Phenothiazine Therapy. American Journal of Psychiatry 115: 1119-1120, 1959. Un  resoconto-consiglio,  seguito nella letteratura americana.

3. Preston, Jane: Central Nervous System Reactions to Small Doses of Tranquilizers  −Report of One Death. American Practitoner and Digest of Treatment. April, 1959, pages 627-630. Sei casi di febbre, rigidità muscolare, salivazione, disfagia sono riportati e l’autrice avverte “I casi qui descritti dovrebbero servire da avvertimento che i tranquillanti (Stelazine, Torazina, Trilafon, ed un caso di Compazine) anche in piccole dosi possono far insorgere gravi reazioni, che occasionalmente inducono la morte.”

1964

4. Delay J. and Deniker P.: In: “Handbook of Clinical Neurology” Published by Elsevier 1964 pag. 248 to 266.

“Handbook” [ndt: manuale] è un termine fuorviante: questo testo multivolume di vasta portata è stato considerato “L’Antico Testamento” della neurologia e quindi, quest’articolo di Delay e Deniker è giunto ad essere ritenuto la pietra miliare della SNM.

1970

5. Zelman, S. and Guillan R.: Heat Stroke in Phenothiazine Treated Patients. A Report of Three Fatalities. American Journal of Psychiatry. 127, 1787-1790, 1970.

1971

6. Crane, E. (1971), Motor Disorders Induced by Neuroleptics. Archives of General Psychiatry. Volume 24: 179, 1971.

1972

7. Behrman, Simon: Mutism Induced by Phenothiazines. Psychiat.(1972), 121:599-604.

 Undici casi-storia, p. es.: caso 4: una donna cinquantanovenne trattata con Torazina divenne progressivamente muta e muore dopo tre anni di trattamento. Nel riassunto del dr. Behrman a pagina 604, egli commenta “La caratteristica centrale era l’indebolimento della vocalizzazione...e la diminuzione delle attività psicomotorie alla fine sfociata nel mutismo acinetico (coma vigile).

8. Kammerer et. al. : Syndrome Neuroleptique Malin ou Surdosage Neuroleptique. Societe Medico Psychologique Seance du Lundi. 23 Octobre, 1972.

Questa è la relazione del  caso di un uomo trentanovenne che sviluppò una sindrome completa inclusiva di “psicosi” di Korsakoff.

1973

9. Meltzer HY: Rigidity, Hyperpyrexia and Coma Following Fluphenazine Enanthate. Psychopharamacologia 29:337-346, 1973.

Una delle fonti accreditate per aver stabilito l’entità diagnostica della SNM. Sia Meltzer che Weinberger (vedi sotto) richiamano l’attenzione sull’importanza di non confonderla con la “catatonia letale” di Stauder (1934).

10. Oppenheim, G: Mutism and Hyperthermia in a Patient Treated with Neuroleptics. Med. J. Aust., 1973, 2:228-229.

Questo riporta di una donna trentottenne sotto Aldol, Torazine e  ricoverata “quasi inconscia“  durande un’ondata di caldo.In questo caso, i sintomi iniziarono 18 mesi dopo l’avviamento ai neurolettici.

1974

11. Cohen, W. and Cohen, N.: Lithium Carbonate and Halopyrodol and Irreversible Brain Damage. JAMA 230: 1283-1287, 1974. Questo è un rapporto su quattro pazienti sotto sia Aldolo che Litio, una combinazione che rimane di moda e che quasi certamente è particolarmente pericolosa: “I sintomi consistevano in letargia, febbre, tremarella, confusione, e extrapiramidale e cerebellare...” Due pazienti soffrirono di danni cerebrali diffusi  irreversibili  e devastanti. Altri due rimasero con discinesie persistenti. La significatività di questo documento è duplice: a) l’enfasi sull’encefalopatia o effetto sul sistema nervoso centrale, e b) l’eccezionale malignità della combinazione di Litio e Aldolo.

1975

12. Simpson, G: CNS Effects of Neuroleptic Agents, Psychiatric Annals 5:11, November 1975.

I neurolettici e le fenotiazine in particolare possono occasionalmente colpire il centro della temperatura −producendo ipertermia  che è TRATTATA INTERROMPENDO IL FARMACO E PRENDENDO PROVVEDIMENTI PER ABBASSARE LA TEMPERATURA.” (pag. 60)

Il punto della mia enfasi è che la risposta basica alla diagnosi di SNM fu stabilita e rimane: interruzione immediata dell’agente offensivo.

1976

13. Greenblatt, et. al: Fatal Hyperthermia Following Haldol Therapy of Sedative Hypnotic Withdrawal. J Clin Psychiatry 39: 673-675, 1976.

Un consumatore trentenne di Quaalude  fu trattato per “Delirium Tremens“  con l’Aldolo, sviluppò una febbre di 40°C al quinto giorno e morì al dodicesimo giorno d’ospedale. La prima affermazione degli autori è: “I derivati delle Fenotiazine  sono noti per produrre indebolimento della termoregolazione. Numerosi casi di coma e di iperpirexia sono stati attribuiti a questi farmaci, alcuni dei quali sono stati fatali.”

Nella loro discussione commentano che “Molti individui afflitti sviluppano rigidità muscolare intensa.” Questo effetto sulla regolazione della temperatura causò svariate morti nei prigionieri forzatamente trattati a Vacaville durante un’ondata di caldo e può essere annoverato per le molte morti tra gli anziani (comunemente trattati con l’Aldolo per l’agitazione da “sindrome del tramonto” notturna [ndt: stato confusionale che compare al calar della sera]) durante l’ondata di caldo della scorsa estate a Chicago.

14. Shields,W. and Bray, F.: A Danger of Halopiredol Therapy in Children. Journal of Pediatrics 88, 301-303 1976.

Il caso di una bambina di cinque anni che sviluppo opisthotonous (figura 1) connesso all’Aldolo è presentato e gli autori concludono circa l’Aldolo con i bambini: “...noi crediamo che nella maggior parte dei casi il rischio di incorrere in un grave effetto collaterale neurologico è troppo elevato per giustificarne l’uso.”

1977

15. Rigestein et. al.: Sudden Catatonic Stupor with Disastrous Outcome, JAMA 238; pages 618-620 1977.

16. Toru M, et. al.: Neuroleptic Malignant Syndrome-like State Following a Withdrawal of Antiparkinsonian Drugs. Journal of Nervous and Mental Diseases Volume 169, pages 324-327, 1977.

Dopo aver riportato il caso di una donna sessantatreenne in cui farmaci antiparkinsoniani (dopaminergici) furono bruscamente interrotti producendo una sindrome tipo SNM, gli autori suggeriscono “Che l’ipoattività dopaminergica nel cervello possa esistere nella SNM, una condizione prodotta da blocco dopaminergico cronico. Il rallentamento dell’EEG è documentato.

17. Weinberger D and Kelly M: Catatonia and Malignant Syndrome: A Possible Complication of Neurolteptic Administration: Report of a Case Involving Haloperidol. Journal of nervous and Mental Disease Vol 165 No 4, 1977.

Uno studente straniero “di scambio“  ventenne fu ricoverato all’ Harvard’s Peter Bent Brigham Hospital  con una diagnosi di “schizofrenia catatonica.” Dopo un totale di 25 mg. nell’arco di 24 ore di Aldolo IM  “... egli stette immobile su una gamba , con l’altra gamba stesa e gli occhi fissi... era immobile con ipertonicità muscolare generalizzata e la tipica flexibilitas cerea (un segno “patognomonico” di schizofrenia catatonica). I suoi dottori interpretarono questo cambiamento come o un peggioramento della sua condizione psichiatrica o una grave reazione extrapiramidale...” Sopravvisse.

18. Gellenberg and Mandel: Catatonic Reactions to High Potency Neuroleptic Drugs. Archives of General Psychiatry, 34, 947-950, 1977.

 “Otto pazienti svilupparono una sindrome contrassegnata da caratteristiche di catatonia... mentre ricevevano farmaci neurolettici di elevata potenza.” Gli autori sospettano gli effetti di bloccaggio della dopamina delle Fenotiazine ma affermano “Mentre i suoi meccanismi sono oscuri, è chiaro che una sindrome caratterizzata da inflessibilità, rigidità, ritiro, regressione, e altre caratteristiche catatoniche e parkinsoniane possono aver luogo in pazienti trattati con farmaci antipsicotici ad elevata potenza... La natura farmacoindotta di questa sindrome dovrebbe essere riconosciuta affinché i pazienti non vengano sottoposti a dosaggi crescenti di farmaci psicotropi... raccomandiamo che quando un clinico nota lo svilupparsi di segni catatonici, consideri anzitutto la possibilità di una sindrome catatonica farmacoindotta prima di supporre un processo schizofrenico.”

Gli “Archives of General Psychiatry” arrivano gratuitamente a tutti gli psichiatri che sono membri dell’AMA. È tra le riviste psichiatriche più lette. Questo avvertimento circa la SNM fu in sostanza divulgato ad alta e chiara voce alla comunità psichiatrica con questo articolo del 1977.

1978

19. Scialli, J. and Thonton, W: Toxic Reactions from a Halopiredol Overdose in Two Children - Thermal and Cardiac Manifestations. JAMA January 2, 1978 Volume 239 No. 1 pages 48-49.

1979

20. Geller,B. and Greydanuus, D: Halopyridol Induced Comatose State with Hyperthermia and Rigidity in Adolescents: Two case reports with a literature review. J Clin Psychiatry 40:102-103, 1979.

“Due adolescenti svilupparono gravi reazioni extrapiramidali a causa dell’Aloperidolo... questo è un risultato raramente riferito dell’utilizzo di questo farmaco nei bambini e giovani ed urge la cautela nel suo utilizzo. Reazioni prolungate hanno avuto luogo.”

21. Bernstein, R: Malignant Neuroleptic Syndrome, An Atypical Case. Psychosomatics December 1979 Volume 20, No. 12 pages 840-846.

Una donna trentaseienne sotto Torazina e Trilafon sviluppò sintomi parkinsoniani al suo ottavo giorno di ricovero psichiatrico.” Durante questo periodo (giorni 11-13) la paziente andò da uno stato di disperazione passiva con paura di morte imminente ad uno stato maniacale altamente agitato.”

La significatività di questo documento consiste nel fatto che in tre  trattamenti separati (riprese intenzionali del trattamento) la paziente sviluppò ricorrenze.

La persistente vulnerabilità delle vittime della SNM fu stabilità nel 1979, eppure oggi nel 1997, alcune autorità psichiatriche concedono la riassunzione del farmaco causale pur conoscendo il tasso causale  di ricaduta del 30%.

22. Gunhaus N. et. al.: NMS Due to Depot Fluphenazine. Journal of Clinical Psychiatry 40:99-100, 1979.

Questi autori danno credito a Delay e Deniker (1964) per il termine “Sindrome Maligna da Neurolettici.” Questo documento riferisce di una femmina quindicenne ed un maschio dodicenne i quali svilupparono entrambi febri fino a 40°C e tutti gli altri sintomi della SNM. Enrambi avevano assunto Aldolo. In una discussione sulla letteratura antecedente al 1979, questi autori affermano:

“‘Syndrome malin’ è un termine usato per descrivere ipertermia, ipertensione, disphoresis, rigidità e vari livelli di coma aventi luogo durante il corso di terapia con Aloperidolo... È stata anche riferita come la “sindrome ipotalamica” e la “Sindrome Maligna da Neurolettici“... Il trattamento consiste nel riconoscimento precoce, l’immediata cessazione del farmaco, cure di supporto come richiesto, ed un processo di medicazione.”

Questa rivista ampiamente letta stabilisce lo standard di conoscenza della SNM del 1979. I suoi riferimenti spaziano dal 1963 al 1976. Essi accreditano tre autori francesi con l’identificazione di una “Sindrome Maligna Fatale” nel 1971.

*Lazarus A, Mann S and Caroff S: Neuroleptic Malignant Syndrome and Related Conditions. American Psychiatric Press, 1989.

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